去势承受性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进行的终末周期，其通常驱动程序基本要素为雄缴素感觉（AR）移动信息径路再启用。AR移动信息压药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能目前压制CRPC进行，但抗药性率高，作罢为临床检验中药治疗的核心内容困惑。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑大学考研考研/山大齐鲁/广东大学考研考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析结论

01.两组学剖析重设ZDHHC2为重要性指数

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC体细胞在恩杂鲁胺进行治疗后的自愈

02.ZDHHC2的转录调空

凭借ChIP-Atlas表示FOXA1、AR等几率房产调节目的ZDHHC2，ChIP-seq表示FOXA1在ZDHHC2加载子的赢得口碑率有效增高，而AR无差别的（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效削减ZDHHC2的mRNA及球蛋白的水平方向（图2E-H），过表达方法FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2才会房产调节目的ZDHHC2，且TET2目的不依赖于其酶活（图2K-L）；且表示FOXA1/CXXC5/TET2挽回物凭借增强学习ZDHHC2加载子区H3K27ac的水平方向，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC神经细胞中，ZDHHC2基因组的转录平均水平上涨

03.ZDHHC2完成可以抑制铁阵亡提高抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体癌细胞核淀粉酶组展现，铁伤亡关健安装驱动指数ACSL4相关系数调整（图3C），脂质组展现脂质代谢率混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2控中药中药制剂）可相关系数添加CRPC人体癌细胞核的脂质过氧化物水平方向、MDA量、脂质ROS，缩减人体癌细胞核生存（图3H-J）；ZDHHC2过抒发可降低了上面铁伤亡指标图，长期保持线粒体态态（图3K-L）；铁伤亡控中药中药制剂（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对明感CDX实体模型的抑瘤效用，证实铁伤亡是恩杂鲁胺药效的关健介导的因素。

图3 ZDHHC2能够 减缓脂质过脱色物转换成和铁去世，可以淡化恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2在USP19利于ACSL4泛素-核蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅损害ACSL4血清能力（不损害mRNA），泛素-血清酶体可抑药物药制剂（MG132）可逆转转ACSL4光化学降解，而自噬可抑药物药制剂（Baf-A1）有误，证明怎么写其自我调节依赖于泛素化光化学降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组筛分到4个泛素有关的血清，仅敲低USP19可降低ACSL4血清能力（不损害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接性相互间做用（GSTpull-down/PLA认可），按照可可以控制ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌公司集成电路芯片显示信息ACSL4与USP19血清能力正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2使用USP19催进ACSL4的泛素-球蛋白酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会紧密联系，紧密联系城市为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验报告报告表明格式USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择呈现，仅ZDHHC2敲除可正相关大幅度影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变异实验报告报告表明格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化关卡正相关大幅度影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的联系

ZDHHC2过表达出来可才能减少USP19与ACSL4的彼此之间帮助，TTZ1加工处理或ZDHHC2敲除则不断资料该帮助（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4根据更强，可显著性不断资料铁死、上升恩杂鲁胺刺激性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死激发，说明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的相互之间效果，而能利用遏制铁致死来推动耐药肺结核性

07.ZDHHC2压注射剂TTZ1的药效与安全防护性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会直接影向ACSL4品质、铁死掉评价指标及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性性性细胞核及恩杂鲁胺抗药性性性PDX模特中，TTZ1可有效恢复原状ACSL4品质、系统激活铁死掉、大逆转抗药性性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合实用不直接影向小鼠网站权重、肾脏用途用途（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后催进CRPC神经元的存活率

的文章个人总结

本学习针对于去势预防性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药情况，能够 两组学讲解发觉棕榈酰转至酶ZDHHC2是重要驱使组织细胞因子，会导致恩杂鲁胺抗药；学习团对的开发的ZDHHC2特男人缓和剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和自身因素异种胚胎植入（PDX）模式中瓦解恩杂鲁胺抗药，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药的可以使用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常处理过表述，并减缓铁去世原则图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学学可出具货品热门面、高技术工作体系最早熟的半胱氨酸体现款型货品，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化的保存、矿酸巯基，积累了了丰富多彩的活动经验总结，促动一款型句子发表文章。身为脂质消化吸收测试域的发展壮大者，拜谱生态学学实现了健全完善的脂质消化吸收避免方案设计涉及到:MLT4500医疗mtk骁龙量靶点治疗脂质组、PLT5500草本植物mtk骁龙量靶点治疗脂质组、靶点治疗脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、矿酸碳水化合物酸靶点治疗消化吸收组并且 非靶点治疗脂质组、青睐网络咨询，合作协议共研!

符合论文文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（学习文章有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）