心肌化学黏胶纤维化是比较多核心重大疾病异常情况愈后的关键的条件，现阶段没有会对应成化学黏胶纤维体细胞的图片特效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光反映了心肌黏胶纤维化的奔驰e敞篷能够引起病发的策略，还表明了了款已应用中药的新作用，为这样问题所带来了超出性处理好设计。

钻研报告

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中特男人提升

研究通过S-亚硝基化装饰核脂肪酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌组织细胞中未检查测量到，将成为内在的研究物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是装饰来历。某些出现 第一时间确切SNO-PKM2是心肌合成纤维化的活性朋友装饰淀粉酶，为长效机制设计固定核心内容靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病弹性纤维化时中身高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是重要性功能表位点

借助色谱仪色谱-电容并联质谱了解，精准性的鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重要的位点。作用手机验证体现，潜移默化内源性PKM2后，借助表明方式Cys49/326S双变化体（MUT）可压根阻隔AngII介导的SNO-PKM2提升，并治理和改善CFs启用标志logo物α-SMA表明方式，且不后果基线形态下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生在Cys49/326位点

03功能模块相应

SNO-PKM2能够抑制PKM2吸附性win7驱动CFs激活码

格局解析现示Cys49和Cys326处在PKM2促使格局域，淡化后直接性较低PKM2酶催化渗透性，受到破坏其高催化渗透性四聚体格局（双甲基化体可恢复过来）。实用功用上，SNO-PKM2利用可以抑制PKM2，带来糖酵解阻碍、磷酸戊糖手段提高的分解重代码编程，同時会造成线粒体耗氧率较低、ROS提高、膜电势遗失，终极持续推进CFs增值能力及向肌成弹性纤维血细胞分解。心衰女性心肌组识中PK酶催化渗透性差异性不低于供体，证实了哪一实用功用变更。

图3 SNO-PKM2带动心房成仟维组织向肌成仟维组织变化

04、氧分子制度化

GSN根据路线驱动器线粒体无限裂开

采用抗体共积累融合质谱定量分析，选择出与PKM2互相做用的凝溶胶蛋清（GSN）为核心区中上游碳原子。测试断定，AngII敏感后，PKM2与GSN融合减退，GSN与能涉及到的蛋清1（DRP1）融合增强学习。系统上，SNO-PKM2采用减低PKM2四聚化，放GSN，增进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，引起线粒体太过分裂主义，后面刺激启动CFs。敲低GSN或限制CaMKII可阻挡该操作过程，治愈纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖症性方试介导DRP1的线粒体转位

5、人体内证实

PKM2敲除减少棉纤维化，甲基化体可拯救地球

搭配CFs炎症因子朋友PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后发觉：cKO小鼠心室做收缩/舒张性能发生变化（EF、FS减小，E/E’增高），心肌肥大、胶原堆积取得增多，可确认CFs中PKM2受损病况弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双甲基化体后，给出病症表型均取得不可逆转，而转染野外型PKM2无该郊果，同时心肌公司中SNO-PKM2标准、线粒体裂开情况修复平常。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠发生心房肥大和心房纤维棉化

06、治療竟争力

mitapivat用量依赖症性缓减玻璃纤维化

身体之外实践所提示，mitapivat服用量根据性提高PKM2活性氧，减低玻璃纤维棉化象征物展现；内实践所中，TAC小鼠享有mitapivat（10/50mg/kg，日常十几次）后，心肌性能、心肌肥大及玻璃纤维棉化均可观持续改善（P<0.0001），高服用量会令EF、FS介于很正常平行。不但，mitapivat具备应对（TAC后实时给药）和医治（TAC后2周给药）能力，且无特别肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预治理 消除了TAC分析的心肌合成纤维化和精力哀竭

短文总结ppt

本学习首个体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌棉玻纤素化”的详细体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应体现，确认促使其活力性与四聚化、要素GSN相护帮助，能够DRP1介导的线粒体神经太过紧绷裂开，结果是解锁CFs。PKM2解锁剂（特别是在是mitapivat）可传导本病理环路，可行可以缓解棉玻纤素化。mitapivat已应用软件临床实践探究应用软件，安全管理性厘清，现已快速的有序推进至心肌棉玻纤素化临床实践探究学习，为这个缺少靶向药物医治的重大疾病给予新营销策略。

拜谱总结

该探讨内容中第一次反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1信号信号通路安装驱动线粒体过重裂变，不可能系统激发心肌成氯纶生殖细胞引致心肌氯纶化；FDA将建药品mitapivat可依据系统激发PKM2阻隔该信号信号通路，为心肌氯纶化具备新冶疗机制。

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考生资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.