多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房增生癌恶性淋巴肿瘤中的 B7-H4 利于淋巴肿瘤新进展

我们成立一种原位乳腺炎癌癌血受损组织性系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 血受损组织性预防接种到原生态型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 一些缺陷取得限制了抗体实用功能正常的的小鼠的癌肿繁殖（图1 a-b），与 WT 癌肿相对，在 B7-H4-KO 癌肿中查测到较多的癌肿侵及 CD8+ T 血受损组织性，TNF-α 生成扩大（图1c）；除此以外，B7-H4-KO 癌肿组织性含有较多的干血受损组织性样 TCF-1+CD8+T 血受损组织性和愈少的耗竭 TOX+CD8+ T 血受损组织性（图 1 d-g）。等数据显示发现内源性 B7-H4 在小鼠乳腺炎癌癌中含有抗体限制做用。

图1 乳房增生癌人体细胞中的 B7-H4 驱动良性肿瘤近展（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可制止其溶酶体化学降解

PTM 上下调整血清质稳固性和亚癌神经生殖细胞位置。确认药剂学学阻挡人乳房 MDA-MB-468 癌癌神经生殖细胞中有差异结构类型的 PTM 开展了挑选，察觉到棕榈酰化抑止剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）有明显消减了 B7-H4 血清平均水平（图2a）。与之反向的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的抑止剂），可驱动B7-H4 血清的不断增加（图2 b-f）。从而，棕榈酰化就能够稳固很多小鼠人与人乳房癌癌神经生殖细胞中的 B7-H4 血清呈现。并且，确认获取溶酶体抑止剂或溶酶体转化酶抑止剂，可追回2-BP造成的的B7-H4挥发（图2 k-m），表示B7-H4 确认棕榈酰化使用暴力溶酶体介导的挥发。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可放到其溶酶体挥发（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，损失淋巴肿瘤免疫性

施用质谱 （MS） 查测 B7-H4 的棕榈酰化，知道棕榈酰基在 Cys130 残基上，位点突然变化（C130A）相关系数缩减了其棕榈酰化平行（图3a）。与WT差距，C130A B7-H4不在2-BP引发的的核氨基酸光降解，反映C130 的棕榈酰化关于确保 B7-H4 安全性至关更重要（图3 b-c）。 进十步根据mRNA表答、动物素交换法（ABE）、免疫检测共奠定（CO-IP）、过表答或shRNA敲低等方法步骤（图3 d-i），知道ZDHHC3是 B7-H4 的主耍棕榈酰基转变酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠恶性肿癌模形中，恶性肿癌发展亦降底（图3 j-k），恶性肿癌侵及性 CD8+ T 人体组织的数量统计和百分率都有着加剧，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 人体组织关卡偏高，与 TCF-1+TOX-CD8+ 干人体组织样 T 人体组织的加剧（图3 l-q），反映出 ZDHHC3 稳定性高 B7-H4 并介导 T 人体组织抑制作用，以此认可恶性肿癌进度。

图3 ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，然后危害肿癌免疫性

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

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PTM 会会造成蛋清质的属性，使给定蛋清质就能对上皮体细胞其内在和外源刺激到来功能性应用。棕榈酰化在好几种小鼠猫和狗乳房癌上皮体细胞中是种奇特的 PTM，可狠抓蛋清的相对不稳量分析。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并阻碍其在溶酶体的吸附塑料，此新机制提拱两类靶点冶疗思路：最种是靶点冶疗肿癌 ZDHHC3 以消去 B7-H4 棕榈酰化，为了受损 B7-H4 蛋清的相对不稳量分析；二是种选取是靶点冶疗溶酶体，会造成 B7-H4 吸附塑料加快速度，为了冶疗 B7-H4 体现肿癌的提高。

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参考使用期刊论文：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.